編者按：

本土創(chuàng)新藥市場(chǎng)如今呈現(xiàn)出“一半是海水，一半是火焰”的復(fù)雜局面，其真實(shí)狀況眾說(shuō)紛紜，莫衷一是。為了探尋發(fā)展新動(dòng)能、新方向、新路徑，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道、21世紀(jì)新健康研究院特推出《預(yù)“健”2025——醫(yī)藥行業(yè)新征途：創(chuàng)新、轉(zhuǎn)型、重構(gòu)并進(jìn)》專題系列報(bào)道，助力行業(yè)穿越周期，共探市場(chǎng)新機(jī)遇。

“出?！笔钱?dāng)下中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)擴(kuò)增收入、提升競(jìng)爭(zhēng)力和品牌價(jià)值的重要發(fā)展戰(zhàn)略。中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)正揚(yáng)帆遠(yuǎn)航，駛向國(guó)際化的廣闊深海，憑借海外投資建廠、研發(fā)機(jī)構(gòu)設(shè)立、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、國(guó)際注冊(cè)認(rèn)證等多種途徑，全面融入全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)與合作的大潮，整合優(yōu)質(zhì)資源，優(yōu)化配置，持續(xù)增強(qiáng)自身的國(guó)際化創(chuàng)新實(shí)力。

2024年，一眾生物醫(yī)藥企業(yè)在全球化浪潮中把握確定性，實(shí)現(xiàn)國(guó)際化戰(zhàn)略宏圖，以尋求新的增量，而這也被認(rèn)為是當(dāng)下中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的一大命題。

談及2024年本土創(chuàng)新藥“出?！爆F(xiàn)狀，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的全球化道路，離不開創(chuàng)新能力、全球商業(yè)化能力及跨國(guó)、跨文化企業(yè)駕馭能力的建設(shè)。一方面，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，中國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)初步具備了源頭創(chuàng)新能力，在政策支持下，能夠以其不斷提升的技術(shù)創(chuàng)新與研發(fā)能力、完整的制造能力和供應(yīng)鏈優(yōu)勢(shì)以及全球資源配置的能力積極“走出去”。

從ADC到雙抗，高歌猛進(jìn)

在多方利好因素的推動(dòng)之下，2024年，創(chuàng)新藥“出?！背蔀橹餍?。

根據(jù)華泰證券的統(tǒng)計(jì)，2024年國(guó)產(chǎn)新藥的出海趨勢(shì)顯示，治療領(lǐng)域正變得越來(lái)越廣泛，產(chǎn)品類別也更加多元化。從2024年交易金額超過(guò)10億美元的案例來(lái)看，ADC藥物、小核酸藥物以及多抗藥物等均有涉及，其中ADC藥物尤其普遍。例如，據(jù)《2024中國(guó)生物醫(yī)藥出海現(xiàn)狀與趨勢(shì)藍(lán)皮書》顯示，2024年1月到9月29日，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥license out交易記錄共有48項(xiàng)，其中宜明昂科與Instil Bio之間的預(yù)計(jì)潛在交易金額高達(dá)20.5億美元。

例如，新年伊始，國(guó)產(chǎn)ADC藥物市場(chǎng)延續(xù)了2023年的火熱勢(shì)頭。1月8日，三則ADC藥物重磅新聞在業(yè)內(nèi)引發(fā)廣泛關(guān)注：強(qiáng)生公司宣布收購(gòu)Ambrx Biopharma加碼ADC管線布局（國(guó)內(nèi)新碼生物擁有Ambrx公司多款A(yù)DC藥物中國(guó)大陸市場(chǎng)權(quán)益）、百奧賽圖與Radiance Biopharma達(dá)成雙抗ADC授權(quán)合作、榮昌生物ADC RC88獲美國(guó)FDA快速通道資格。

進(jìn)入年末，ADC的火熱依舊不減。12月21日，藥明生物和杭州多禧生物共同宣布與Aadi Bioscience（AADI.US）達(dá)成研究服務(wù)合作協(xié)議。此次合作，Aadi將獲得3項(xiàng)處于臨床前階段的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的開發(fā)、制造和商業(yè)化的全球獨(dú)家許可權(quán)。根據(jù)協(xié)議條款，Aadi將向藥明生物和多禧生物支付4400萬(wàn)美元首付款，最高達(dá)2.65億美元的開發(fā)里程碑付款和5.4億美元的商業(yè)里程碑付款以及個(gè)位數(shù)比例的銷售提成，總計(jì)合作金額達(dá)8.49億美元。

中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，當(dāng)前，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國(guó)際舞臺(tái)上已有三個(gè)領(lǐng)域接近世界先進(jìn)水平：小分子靶向藥物、單克隆抗體和ADC藥物。近年來(lái)，中國(guó)在這些領(lǐng)域取得了顯著成就，特別是在2024年，中國(guó)成功向歐美國(guó)家的領(lǐng)先企業(yè)轉(zhuǎn)讓了7至8個(gè)項(xiàng)目。這一方面展示了創(chuàng)新藥技術(shù)的進(jìn)步，另一方面也反映出資金短缺的問(wèn)題。

“但中國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)仍需不懈努力，持續(xù)前進(jìn)。同時(shí)，我們也見證了中國(guó)生物制藥企業(yè)的顯著進(jìn)步，并堅(jiān)信在未來(lái)十年內(nèi)，這些企業(yè)在雙特異性抗體（雙抗）和ADC領(lǐng)域定能實(shí)現(xiàn)重大技術(shù)突破。”李進(jìn)指出，這些藥物會(huì)為腫瘤患者帶來(lái)全新的治療理念和選擇。

雙抗“出?！币彩?024年的一大亮點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2024年，中國(guó)國(guó)內(nèi)已產(chǎn)生了十余個(gè)雙抗出海項(xiàng)目，涵蓋了HER2、TROP2、B7H3、CD3等眾多重要靶點(diǎn)，總交易金額接近800億元人民幣。從交易項(xiàng)目來(lái)看，主要集中于腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥，其次為自身免疫性疾病。

根據(jù)已披露的交易總金額，涉及金額超過(guò)百萬(wàn)元人民幣的項(xiàng)目有兩個(gè)，分別是禮新醫(yī)藥向默沙東授權(quán)的PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299，以及宜明昂科向Instil授權(quán)的PD-L1xVEGF雙特異性抗體IMM2510（該項(xiàng)目還包括一款CTLA-4抗體），這些均屬于腫瘤治療領(lǐng)域的產(chǎn)品。

接連“退貨”，風(fēng)險(xiǎn)猶存

當(dāng)制藥企業(yè)考慮拓展海外市場(chǎng)時(shí)，它們也遭遇一系列實(shí)際挑戰(zhàn)，不少藥企慘遭“退貨”“出?！敝非G棘叢生。

在2024年初，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出?！睙岢敝谐霈F(xiàn)首個(gè)“退貨”項(xiàng)目，君實(shí)生物的TIGIT單克隆抗體被美國(guó)Coherus公司終止合作。TIGIT單抗類藥物被視為潛力巨大的抗癌治療策略，全球多家藥企正在研發(fā)。

無(wú)獨(dú)有偶，在創(chuàng)新藥“出?！币荒臧牒?，今年出現(xiàn)了相關(guān)產(chǎn)品遭引進(jìn)方“退貨”的現(xiàn)象。今年8月，和鉑醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司接到合作方Cullinan有關(guān)終止協(xié)議的通知，終止關(guān)于HBM7008在授權(quán)區(qū)域內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化，該終止于2024年11月3日生效。由此，和鉑醫(yī)藥將重新獲得HBM7008的全球權(quán)益，并將繼續(xù)探索其他開發(fā)和潛在商業(yè)化的機(jī)遇。

至于此次雙方“分手”的原因，和鉑醫(yī)藥對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者解釋稱，HBM7008目前處于一期臨床階段，“我們還在分析評(píng)估后續(xù)臨床開發(fā)策略，有更新或進(jìn)展會(huì)第一時(shí)間和大家分享。不過(guò)可以確認(rèn)的是，本次合作終止主要是Cullinan的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，與產(chǎn)品關(guān)系不大?！?/p>

此外，5月17日，恒瑞醫(yī)藥也發(fā)布公告稱，收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信（Complete Response Letter）?；貜?fù)信中，F(xiàn)DA表示會(huì)基于企業(yè)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的完整答復(fù)進(jìn)行全面評(píng)估；并且由于部分國(guó)家的旅行限制，F(xiàn)DA表示在審查周期內(nèi)也無(wú)法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃（BIMO）臨床檢查。這也意味著，恒瑞醫(yī)藥PD-1闖關(guān)FDA受挫。

談及“出?！钡氖Ю?，沙利文大中華區(qū)合伙人兼董事總經(jīng)理毛化此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，鑒于全球監(jiān)管環(huán)境的差異性，各國(guó)和地區(qū)對(duì)藥品的準(zhǔn)入門檻各不相同，呈現(xiàn)出多元化的特點(diǎn)。因此，在進(jìn)入目標(biāo)市場(chǎng)時(shí)，公司需要深入研究和了解目標(biāo)市場(chǎng)的法律法規(guī)、注冊(cè)流程、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵要素，以制定合適的市場(chǎng)準(zhǔn)入策略，確保產(chǎn)品能夠滿足并符合當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)的具體要求。

“與此同時(shí)，在產(chǎn)品持續(xù)擴(kuò)大全球市場(chǎng)版圖的過(guò)程中，公司還需根據(jù)不同市場(chǎng)的適應(yīng)性和潛力，合理決定進(jìn)入各市場(chǎng)的順序，進(jìn)而為產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程保駕護(hù)航，確保其順利推進(jìn)?！泵赋?。

征戰(zhàn)2025，角逐全球市場(chǎng)

盡管“出?！敝烦錆M挑戰(zhàn)，但創(chuàng)新藥企對(duì)2025年“出?！钡臎Q心依舊堅(jiān)定。

據(jù)華泰證券統(tǒng)計(jì)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥BD出海單個(gè)交易的體量近年來(lái)明顯提升且趨勢(shì)延續(xù)，截至今年11月18日，2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥BD出海項(xiàng)目平均總金額達(dá)5.70億美元（2019年、2023年全年分別為0.43億美元、5.28億美元），項(xiàng)目平均首付款為0.52億美元（2019年、2023年分別為0.01億美元、0.46億美元）。

其中，不乏重磅項(xiàng)目，總金額超過(guò)10億美元或首付款超過(guò)2億美元的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥BD出海交易同期多達(dá)15筆（相較于2019年的0筆和2023年的17筆），與2023年同期相比增加了2筆。

百濟(jì)神州作為本土藥企“出?！钡馁撸洚a(chǎn)品替雷利珠單抗在美國(guó)的售價(jià)約為4320美元（約合3.05萬(wàn)元人民幣），而在國(guó)內(nèi)，該藥物上市之初的價(jià)格為10688元人民幣/100mg。經(jīng)過(guò)醫(yī)保談判后，國(guó)內(nèi)價(jià)格調(diào)整為1253.53元人民幣/支，醫(yī)保支付后僅需約376元人民幣/支。這顯示了百濟(jì)神州通過(guò)“出?！辈呗裕诓煌袌?chǎng)根據(jù)當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)體系進(jìn)行定價(jià)，實(shí)現(xiàn)了顯著的經(jīng)濟(jì)效益。

華泰證券分析認(rèn)為，“出?！苯灰讓?duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥資產(chǎn)的價(jià)值重估有望驅(qū)動(dòng)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥見底，后續(xù)，醫(yī)藥市場(chǎng)將出現(xiàn)三方面趨勢(shì)。一是，盡管全球BD承壓，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥BD項(xiàng)目數(shù)量及總金額均將逆勢(shì)增長(zhǎng)，且重磅項(xiàng)目頻出；二是，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在全球BD項(xiàng)目中的占比將持續(xù)上升，逐步成為全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域的重要參與者；三是，BD/M&A（企業(yè)并購(gòu)）首付款/收購(gòu)款已超越直接融資，將成為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)的主要資金來(lái)源?！笆崂鞰NC當(dāng)前在手資金情況，我們認(rèn)為MNC在補(bǔ)充管線的壓力下有望持續(xù)主導(dǎo)BD。此外，NewCo、M&A等更為豐富的交易模式的興起，亦為更多出海交易的達(dá)成提供了機(jī)遇?！?/p>

這也有跡可循。從“出海”模式來(lái)看，今年，創(chuàng)新藥企在“出?！辈呗陨弦巡辉倬窒抻谧灾鞒龊?、借船出海、聯(lián)手出海，NewCo模式為生物制藥企業(yè)開辟了一條創(chuàng)新的國(guó)際化新路徑。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者的不完全統(tǒng)計(jì)，目前至少有四家本土企業(yè)采取了NewCo模式“出海”，包括嘉和生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、領(lǐng)康生物等。

“與傳統(tǒng)授權(quán)許可相比，這種商業(yè)模式的成功效率可能更高。在這種情況下，我們也見過(guò)一些采取這種模式的公司，在短短一兩年內(nèi)就能在納斯達(dá)克上市。”上述分析師認(rèn)為，2025年，采取NewCo模式“出海”的本土藥企數(shù)量將會(huì)不斷增加。